附件1
化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南
（試行）
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一、概述
包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整，同時(shí)防止微生物侵入。包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測(cè)任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(cè)（包括理化或微生物檢測(cè)方法），一些檢測(cè)可以確定泄漏的尺寸和/或位置。本技術(shù)指南主要參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)起草制訂，重點(diǎn)對(duì)注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗(yàn)證進(jìn)行闡述，旨在促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展。本技術(shù)指南的起草是基于對(duì)該問(wèn)題的當(dāng)前認(rèn)知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本技術(shù)指南將不斷修訂并完善。二、總體考慮
3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為：1）需維持無(wú)菌和產(chǎn)品組分含量，無(wú)需維持頂空氣體；2）需維持無(wú)菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體；3）要求維持無(wú)菌的多劑量包裝，即包裝被打開(kāi)后，防止藥品使用過(guò)程中微生物侵入和藥品的泄漏。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求，通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過(guò)或能夠通過(guò)微生物挑戰(zhàn)測(cè)試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(gè)包裝系統(tǒng)的泄漏不超過(guò)其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)密封性良好。包裝系統(tǒng)密封性研究開(kāi)始于產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)階段，并持續(xù)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期。（1）在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)初期應(yīng)進(jìn)行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來(lái)源、物理指標(biāo)、部件尺寸、匹配性等；（2）產(chǎn)品工藝的開(kāi)發(fā)，注意對(duì)與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究和控制；（3）密封性檢查方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進(jìn)行合理驗(yàn)證；（4）穩(wěn)定性初期和末期外其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性測(cè)試作為無(wú)菌檢查的替代；（5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測(cè)試數(shù)據(jù)，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離；（6）藥品上市后變更可能影響包裝密封性時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)其包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗(yàn)證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計(jì)選擇產(chǎn)品包裝的設(shè)計(jì)選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求（如產(chǎn)品的無(wú)菌性和頂空氣體的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲(chǔ)存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴(yán)格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。2、產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗(yàn)。注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，為提供在最嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù)，驗(yàn)證樣品通常模擬工藝最差條件進(jìn)行生產(chǎn)。檢測(cè)樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)、使用等對(duì)包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開(kāi)發(fā)和后續(xù)驗(yàn)證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運(yùn)行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法。密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：a參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對(duì)應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對(duì)。具體數(shù)值會(huì)隨產(chǎn)品包裝、檢測(cè)儀器、檢測(cè)方法參數(shù)和測(cè)試樣品制備等不同而變化。
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測(cè)出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對(duì)方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無(wú)法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時(shí)間等。密封性檢查方法需進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證。重點(diǎn)關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測(cè)的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險(xiǎn)與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進(jìn)而明確檢測(cè)方法的檢出能力。通過(guò)挑戰(zhàn)性重復(fù)測(cè)試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認(rèn)方法靈敏度。方法驗(yàn)證需設(shè)立陰性及陽(yáng)性對(duì)照樣品。陰性對(duì)照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽(yáng)性對(duì)照系指采用激光打孔、微管/毛細(xì)管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測(cè)方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗(yàn)證時(shí)，采用多個(gè)不同孔隙尺寸的陽(yáng)性對(duì)照樣品，對(duì)明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽(yáng)性對(duì)照品可采用正常工藝處理的組件，按待測(cè)產(chǎn)品的典型方式進(jìn)行組裝。用于驗(yàn)證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗(yàn)積累，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定。注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)試方法。保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產(chǎn)品設(shè)計(jì)（包裝的選擇）及產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的控制，而不僅僅依靠在線性能測(cè)試或最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)，因?yàn)椴⒎撬械陌b系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測(cè)到。基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）應(yīng)當(dāng)作100%的密封性檢測(cè)，其他包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。對(duì)于大容量軟袋包裝等風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品，建議在工藝驗(yàn)證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認(rèn)擬定的包裝材料、生產(chǎn)工藝的可行性；在商業(yè)化生產(chǎn)中科學(xué)制定取樣計(jì)劃，增加取樣數(shù)量和頻次；具備條件的進(jìn)行100%密封性檢查。當(dāng)包裝設(shè)計(jì)、包裝材料和/或生產(chǎn)工藝條件等變更可能影響包裝密封性時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。四、附件
最大允許泄漏限度（Maximumallowable leakage limit，MALL）是指產(chǎn)品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個(gè)泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄漏風(fēng)險(xiǎn)，可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過(guò)程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?；诳茖W(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)很?。欢睆郊s為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無(wú)需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個(gè)保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險(xiǎn)的微生物侵入或液體泄漏，可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。
五、參考文獻(xiàn)
1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020年第2號(hào)）
2. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）
3. 《藥品GMP指南無(wú)菌藥品》中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2011.
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10. FDA. Guidance for Industry: Container andClosure System
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12. FDA. Guidance forIndustry - Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics(Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation). 1999.
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附件2
化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）
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化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)，可能與液體接觸并發(fā)生相互作用，導(dǎo)致相關(guān)浸出物的產(chǎn)生和積累。浸出物在液體中持續(xù)存在并最終傳遞至終產(chǎn)品中，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和/或患者安全。為科學(xué)選擇化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的塑料組件系統(tǒng)，確保塑料組件系統(tǒng)符合其預(yù)期用途，根據(jù)化學(xué)藥品注射劑研發(fā)技術(shù)要求，借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)，起草本技術(shù)指南，旨在闡述一種基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的研究思路來(lái)開(kāi)展注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性研究。制劑申請(qǐng)人作為第一責(zé)任主體，對(duì)確保生產(chǎn)使用的塑料組件系統(tǒng)符合預(yù)期用途負(fù)有最終責(zé)任。本技術(shù)指南適用于化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程中直接接觸液體的管路類、濾器類、密封件類、配液袋類等塑料組件系統(tǒng)。考慮到接觸時(shí)間短、相容性風(fēng)險(xiǎn)低，用于稱量、轉(zhuǎn)移、配料的輔助類塑料組件系統(tǒng)通常不在本指南范圍內(nèi)，但若經(jīng)分析存在風(fēng)險(xiǎn)，亦可參照本指南進(jìn)行研究。本技術(shù)指南的起草是基于對(duì)該問(wèn)題的當(dāng)前認(rèn)知，也可采用經(jīng)證明科學(xué)合理的其他替代方法。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指南將不斷修訂完善。化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性風(fēng)險(xiǎn)通常來(lái)源于與液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物。在化學(xué)藥品注射劑研究工作中，制劑申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及必要的相容性研究，確認(rèn)化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)中使用的塑料組件系統(tǒng)的適用性。制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)全面了解所用組件系統(tǒng)的材質(zhì)及其表征、牌號(hào)/型號(hào)、生產(chǎn)過(guò)程中使用步驟、使用前預(yù)處理方式、與液體的接觸條件（如接觸時(shí)間、溫度、面積等）等信息，對(duì)組件系統(tǒng)類型、液體特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等可能引入終產(chǎn)品浸出物的多個(gè)維度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果開(kāi)展相應(yīng)的相容性研究工作。申請(qǐng)人也需關(guān)注塑料組件系統(tǒng)可能對(duì)藥液組分產(chǎn)生吸附，注意進(jìn)行研究。材料表征是組件系統(tǒng)選擇使用的前提。塑料材料一般應(yīng)滿足鑒別、生物反應(yīng)性、物理化學(xué)特性、添加劑、可提取元素（如有必要）等方面的相關(guān)要求。組件系統(tǒng)生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)所選材料的質(zhì)量充分把關(guān)，避免使用有毒有害的添加劑，做到從源頭控制風(fēng)險(xiǎn)。制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)商審計(jì)，對(duì)組件系統(tǒng)的質(zhì)量及其生產(chǎn)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行全面評(píng)估，關(guān)注材料法規(guī)符合性聲明、特殊關(guān)注物質(zhì)的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等）、檢驗(yàn)報(bào)告或質(zhì)量符合聲明等。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是進(jìn)行相容性研究的前提和基礎(chǔ)，有利于指導(dǎo)后續(xù)相容性研究方案的科學(xué)設(shè)計(jì)。考慮到組件的相容性風(fēng)險(xiǎn)通常來(lái)源于組件與生產(chǎn)液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)充分考慮浸出物在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生并且能夠持續(xù)保留至終產(chǎn)品這兩大要素。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體過(guò)程及方法由申請(qǐng)人建立，并在申報(bào)資料中詳細(xì)說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體方法及依據(jù)。在確定具體評(píng)估方法時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮到影響浸出可能性和持續(xù)存在的可能性的眾多因素。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度建議關(guān)注以下方面：（1）接觸材料或組件系統(tǒng)的化學(xué)和物理性質(zhì)，體現(xiàn)材料或組件系統(tǒng)的浸出傾向；（2）接觸液體的化學(xué)性質(zhì)，體現(xiàn)液體的浸出能力；（3）接觸條件，體現(xiàn)浸出的驅(qū)動(dòng)力；（4）浸出物被制劑工藝消除或稀釋的能力；（5）與產(chǎn)品有關(guān)的固有風(fēng)險(xiǎn)，如劑型、臨床使用劑量、臨床治療時(shí)間等?？赏ㄟ^(guò)對(duì)每個(gè)維度建立分值，確定高、中、低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。申請(qǐng)人也可結(jié)合自身產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)，及既有經(jīng)驗(yàn)，自行建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。對(duì)于不同規(guī)格的注射劑產(chǎn)品，申請(qǐng)人可以通過(guò)提交相關(guān)依據(jù)來(lái)支持該組件系統(tǒng)在不同規(guī)格產(chǎn)品之間的適用性，包括但不限于：組件系統(tǒng)的組成材料和加工工藝、發(fā)揮的功能、生產(chǎn)過(guò)程中使用條件和預(yù)處理方式、產(chǎn)品臨床使用等相同。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開(kāi)展相應(yīng)的提取研究工作。原則上，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別越高，所需的研究工作越深入全面。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，僅需開(kāi)展部分簡(jiǎn)化的化學(xué)測(cè)試，如不揮發(fā)物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別則需要全面嚴(yán)格的化學(xué)測(cè)試（包括有機(jī)提取物測(cè)試），以獲取完整的有機(jī)提取物概況，必要時(shí)，進(jìn)行元素雜質(zhì)測(cè)試。根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，下表中的研究工作可供參照。
風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 |
生物反應(yīng)性[8] |
提取試驗(yàn) |
提取溶劑 |
提取物測(cè)試 |
低 |
無(wú)需測(cè)試 |
50%乙醇水 |
???NVR
???UV吸收
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中 |
細(xì)胞毒性測(cè)試1 |
50%乙醇水 |
?低風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試
?有機(jī)提取物測(cè)試
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高 |
細(xì)胞毒性測(cè)試
體內(nèi)測(cè)試
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pH3的酸性提取液
pH10的堿性提取液
50%乙醇水2
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?低風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試
?有機(jī)提取物測(cè)試
?元素測(cè)試（如果需要）3
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1若不符合細(xì)胞毒性測(cè)試要求，則該組件系統(tǒng)不適用，無(wú)需再開(kāi)展體內(nèi)測(cè)試。2?pH3的酸性提取液：取14.9g氯化鉀溶解于1L純化水中，配制成0.2mol/L的氯化鉀溶液。用0.2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至3±0.1。另也可采用0.1mol/L的磷酸或其他酸調(diào)節(jié)?pH值。pH10的堿性提取液：取14.2g磷酸氫二鈉溶解于1L純化水中，并用0.1mol/L的鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10±0.1。50%乙醇水：如500mL純化水和500mL乙醇。3是否開(kāi)展提取元素的測(cè)試應(yīng)由組件系統(tǒng)使用者評(píng)估。開(kāi)展提取試驗(yàn)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時(shí)間等進(jìn)行合理選擇和設(shè)計(jì)。提取方式建議采用動(dòng)態(tài)方式（如攪拌或者循環(huán)），模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝且強(qiáng)度不低于實(shí)際生產(chǎn)的情況，或采用其他科學(xué)合理的方法并說(shuō)明選擇依據(jù)；提取溶液可選擇pH3的酸性提取液、pH10的堿性提取液、50%乙醇水，同時(shí)根據(jù)液體特點(diǎn)，考慮極性、pH、離子強(qiáng)度等因素，適當(dāng)對(duì)提取溶液進(jìn)行替換或者調(diào)整；提取溶液的用量應(yīng)保證組件系統(tǒng)表面積與溶液體積比在合適范圍內(nèi)；提取溫度和時(shí)間通常不低于實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中組件系統(tǒng)和液體之間的接觸溫度和時(shí)間；提取過(guò)程中組件系統(tǒng)的處理方式一般應(yīng)與實(shí)際使用時(shí)的處理方式保持一致。提取試驗(yàn)完成后需對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)估。NVR、UV等測(cè)試結(jié)果可提示提取物的相關(guān)特征信息。有機(jī)提取物檢測(cè)結(jié)果的分析及評(píng)估可參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指南，需注意選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎO(shè)置合理的報(bào)告限度，關(guān)注提取物概況的全面分析。元素測(cè)試結(jié)果分析和評(píng)估可參考ICH Q3D。對(duì)于硅膠管，需要關(guān)注有機(jī)溶劑的耐受性（尤其是含醇類的處方），除可能的抗氧劑和增塑劑外，尤其關(guān)注硅橡膠低聚物成分（如D3D4D5D6環(huán)硅氧烷類）。對(duì)于過(guò)濾器，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)組件、濾膜、支撐層和密封圈進(jìn)行整體考慮，重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑和增塑劑、聚合物單體和寡聚物、硅橡膠低聚物（如環(huán)硅氧烷物質(zhì)）、多環(huán)（多核）芳烴類物質(zhì)。除以上關(guān)注物質(zhì)外，還需關(guān)注對(duì)未知提取物質(zhì)的分析和研究。考慮到擬評(píng)估的提取物是基于提取試驗(yàn)得到的，提取條件可能無(wú)法充分有效的模擬實(shí)際使用條件，評(píng)估主要目的是為組件系統(tǒng)的選擇提供支持信息。如提取研究結(jié)果提示存在風(fēng)險(xiǎn)，需慎重評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定是繼續(xù)使用或是更換。根據(jù)提取研究結(jié)果，如需要進(jìn)一步開(kāi)展浸出試驗(yàn)，可參照相關(guān)包材相容性研究指南的思路開(kāi)展研究，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)，基于可提取物信息分析預(yù)測(cè)潛在目標(biāo)浸出物，重點(diǎn)關(guān)注提取研究檢出量較大的、檢測(cè)靈敏度低的或毒性高的物質(zhì)，應(yīng)證明在實(shí)際生產(chǎn)接觸方式和條件下浸出物不會(huì)帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1.?化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年2號(hào)）2.?化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第14號(hào)）3.?化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食藥監(jiān)注[2012] 267號(hào)）4.?《藥品與包裝相容性理論與實(shí)踐》化學(xué)工業(yè)出版社?2019年5. YBB00012003-2015?細(xì)胞毒性檢查法6. USP PF<665> Plastic Materials, Components, and Systems Used in the Manufacturing ofPharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances andProducts.7. USP PF<1665> Characterization of Plastic Materials, Components, and Systems Used inthe Manufacturing of Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical DrugSubstances and Products.8. USP <87、88> Biological ReactivityTests9. USP <381、661、1661、1663、1664>10. EP 3.1.9. Silicone Elastomer for Closures and Tubing.11. Sterilization Filtration of Liquids. PDA TechnicalReport 26. Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2008, 62.12. ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities.13. Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables''Safety Thresholds and Best Practices'' Recommendations for Inhalation DrugProducts. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67413-429.14. The Product Quality Research Institute (PQRI)Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral andOphthalmic Drug Product (PODP) .PDA Journal of Pharmaceutical Science andTechnology 2013, 67 430-447
